熊慧 2004-8-1 16:14:53 中华血液学杂志1999年第1期

    慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于多能造血干细胞的血液系统恶性疾病。根据其临床进展，可分为慢性期(CP)，加速期(AP)和急变期(BC)。加速期和急变期表现为分化受阻，不受髓细胞生成调节因子的调节。研究CML急变的分子机制一直成为国内外的研究热点。近年来，许多临床和实验观察都显示CML急变时涉及到许多基因的改变，现将研究现状综述如下。

    1 BCR-ABL基因与CML急变

    早在1960年Nowell和Hungerford就在CML患者的白血病细胞中发现了费城染色体(Ph染色体)。1973年，Rowley等应用染色体分带技术，证明Ph染色体是由于t(9;22)(q34.1;q11.21)而形成的。

    位于9q34上的ABL原癌基因易位至22q11的BCR基因3′端，形成BCR-ABL融合基因，其产物为相对分子质量为210×103的BCR-ABL融合蛋白(p210)。与正常的ABL蛋白相比，p210有更强的酪氨酸蛋白激酶活性，在体外能使造血祖细胞转化。Daley等[1]在骨髓移植模型中，将人BCR-ABL基因导入小鼠骨髓细胞，再输入接受致死剂量照射的同系小鼠，结果在绝大多数受体小鼠产生了类似人CML的病变，这些研究肯定了p210在白血病发生中起直接作用。

    根据22号染色体断裂点的精确定位，可将M-BCR重组分为两个区域，即M-BCR的5′端和3′端重组(见图1)。Schaefer-Rego等[2]认为M-BCR内的断裂点定位可能与CML急变相关，尤其断裂点在3′端的容易急变。也有学者认为：BCR断裂部位(亚区b2或亚区b3)与患者的病程、存活期及预后无明显关系，但与患者急变的细胞类型有一定的关系。断裂点在亚区b2与亚区b3比较，发生急性髓系白血病(AML)的急变明显多于急性淋巴细胞白血病(ALL)的急变[3]。但不少学者未能证实这些相关性，现认为这些不同的结果可能是由于对病例选择的差异以及对确切发病期估计的不同所致。

    图1 BCR基因结构简图(↑为断裂点位置)

    Ph染色体也出现在5%～20%的ALL和2%的AML中，此时至少有50%的BCR断裂点位于m-BCR(也称为次要断裂点丛集区)，可形成较小的BCR-ABL融合基因，产生相对分子质量为190×103的融合蛋白质。与p210相比，p190有更强的酪氨酸蛋白酶活性和转化潜能。不少研究表明，p190仅出现在急性白血病细胞中，部分CML患者从慢性期向急变期转化与产生p210向产生p190转化有关[4] ......